Denise Faustman, MD, dr., Este cunoscută în multe cercuri drept una dintre cele mai controversate figuri din cercetarea vindecării diabetului de tip 1 (T1D). A strâns milioane de dolari și valuri de speranță cu munca ei, dar a fost, de asemenea, evitată de comunitatea cercetătorilor. Cu toate acestea, ea se îndreaptă spre abordarea sa inovatoare, bazată pe vaccin, pentru o vindecare, fără a-i lăsa pe năsăuți să o descurajeze.
Aceasta este povestea ei.
Motivat în copilărie
Născut în Royal Oak, Michigan, Dr. Faustman conduce acum Laboratorul de Imunobiologie la Spitalul General din Massachusetts (MGH) și Școala de Medicină Harvard din Boston.
În copilărie, Faustman își amintește cât de mult îi displăcea tonul general și abordarea pediatrului ei.
„Era foarte sever și nu vorbea prea mult”, spune Faustman. „Am crezut că pot face o treabă mai bună decât tipul ăsta.”
Așa că și-a propus să devină medic, făcând multe cercetări în liceu și în facultate. Pe parcursul unui deceniu după facultate, Faustman și-a obținut titlurile de doctor, doctorat și postdoctorat, întotdeauna alimentate de pasiunea pentru cercetare.
A lucrat ca medic practic într-o clinică pentru diabet, timp de câțiva ani, dar spune DiabetesMine că a găsit lucrarea plină de a oferi pacienților vești proaste, urmată de prelegeri „Debbie Downer” despre zahăr din sânge, colesterol, complicații etc. În cele din urmă, și-a găsit drumul înapoi la cercetare.
„Mi-a plăcut să pun întrebări, așa că m-am gândit că poate universitatea este o modalitate bună de urmat”, explică Faustman, care a început să lucreze la Școala de Medicină a Universității Washington din St. Louis cu legendarul Dr. Paul Eston Lacy, cunoscut pentru celula de insulă pionier transplantul ca tratament potențial pentru diabet.
Lacy a fost, de asemenea, unul dintre primii în cercetarea diabetului care a identificat și izolat celulele secretoare de insulină de pancreasul șobolanilor.
Munca de transplant precoce
„Lucrarea mea cu Lacy s-a concentrat pe a face celula insulei„ invizibilă ”, mutând lucrarea către oameni, astfel încât să nu avem nevoie să le oferim pacienților medicamente imunosupresoare după un transplant”, explică Faustman.
În momentul în care Faustman a părăsit Universitatea din Washington, ei efectuaseră primul transplant de celule insulare în 1989, cu speranța că un remediu pentru T1D era chiar la colț. Această cercetare a contribuit, de asemenea, semnificativ la crearea organizației JDRF axată pe T1D.
„A fost singurul loc din lume care izolase o celulă de insulă”, spune Faustman. „MGH și Harvard m-au recrutat - m-au instalat într-un laborator pentru a începe izolarea și transplantul de celule insulare.”
Activitatea de transplant timpuriu a celulelor insulare Faustman s-a concentrat pe punerea insulelor la pacienții cu T1D care erau, de asemenea, supuși transplantului de rinichi.
„Ne-am gândit că dacă au fost deja însoțiți de droguri imunosupresoare - pentru transplantul de rinichi, a fost o bună oportunitate pentru un transplant de celule insulare."
În câteva săptămâni până la câteva luni, Faustman și echipa ei de la Harvard ar descoperi că celulele insulei erau moarte în timp ce rinichii încă se comportau bine.
„Probabil am făcut 8 până la 12 transplanturi înainte să avem un răspuns rău clar”, își amintește Faustman.
Astăzi, având în vedere ceea ce știm despre atacul continuu al sistemului imunitar asupra celulelor pancreatice, acest rezultat nu este surprinzător. Cu toate acestea, la acea vreme - sfârșitul anilor ’80 și începutul anilor ’90 - cercetătorii în domeniul diabetului au operat în ipoteza că sistemul imunitar a atacat o singură dată, în momentul diagnosticului.
Aruncând comunitatea
„După ce am văzut atât de multe transplanturi eșuate, am spus:„ Hei, așteaptă un minut. În mod clar există încă o problemă autoimună aici ”, își amintește Faustman. „Asta a fost prima mea experiență în răsturnarea comunității. Ei doar au presupus că autoimunitatea dispăruse, dar câțiva dintre noi ridicam mâinile și au subliniat că autoimunitatea era încă o problemă importantă și că nu eram foarte populari. ”
Destul de sigur, pe parcursul următorului deceniu, ideea că autoimunitatea continuă la persoanele cu T1D a devenit larg acceptată.
„Când am început să spunem că celulele insulei nu erau leacul pentru diabet, atunci ar fi trebuit să învăț întregul„ ține-ți gura închisă ”dacă ai de gând să te opui unde merg banii.”
Faustman și-a început abordarea neconvențională de a se concentra asupra vaccinului generic Bacillus Calmette Guerin (BCG), datorită inducției sale cunoscute a factorului de necroză tumorală (TNF) și a celulelor T-reglatoare, care au capacitatea de a distruge celulele T rele care cauzează T1D.
Primele sale rezultate la șoareci de laborator au creat multă emoție, dar din moment ce alți cercetători nu au reușit să-i reproducă rezultatele, scepticismul în rândul comunității științifice a început să se răspândească. JDRF, un important finanțator al cercetării în domeniul vindecării, a refuzat să o sprijine.
Cu toate acestea, ea a început primele studii clinice de intervenție imunitară la persoanele cu diabet pe termen lung, în loc de doar persoanele cu diabet nou debut.
În 2018, într-o mișcare fără precedent, JDRF și Asociația Americană a Diabetului (ADA) au emis o declarație comună prin care avertizează comunitatea să nu fie prea încântată de cercetările sale. Aceștia au remarcat că studiile ei au fost de dimensiuni foarte mici ale eșantionului și „constatările determină întrebări provocatoare de gândire, dar nu răspunsuri definitive”, care sunt necesare înainte ca munca ei să poată fi susținută ca un succes.
Descoperire sau nu?
Dar Faustman spune că dacă te uiți la multe descoperiri pe care ea și colegii ei le-au făcut de-a lungul anilor, acestea au fost deseori infirmate la acea vreme și apoi acceptate 10 ani mai târziu, când alți cercetători au ajuns la viteză.
Ea oferă o listă de exemple de dogme științifice timpurii pe care Faustman și colegii săi le-au contestat - care ulterior s-au dovedit a fi adevărate:
- Identificarea sistemului imunitar atacă în continuare celulele beta producătoare de insulină mult după diagnosticul inițial
- Identificarea T1D rezultă în mare parte din modificări ale celulelor CD8 „greșit educate”, pe lângă rolul bine acceptat pentru celulele CD4
- Confirmarea hormonului TNF poate distruge celulele CD8 „rele” și poate induce celule T de reglare utile
- Identificarea majorității persoanelor cu T1D continuă să secrete cantități variate de insulină și peptide C timp de decenii după diagnosticul inițial
- Identificarea celulelor insulare au markeri HLA clasa-1 care urmăresc dezvoltarea slabă a celulelor T și descoperirea unui „defect intracelular în aval pe o cale sensibilă la TNF”.
- Arătând TNF indus de BCG, care inversează stadiul final T1D la șoareci
„Am încercat întotdeauna să facem lucruri inovatoare”, spune Faustman, care continuă să avanseze în ciuda lipsei unui sprijin mai larg din partea comunității de cercetare T1D.
Aproape fiecare descoperire majoră din istoria medicinei a început ca o controversă. Nu-mi pasă ce spun oamenii, atâta timp cât este cinstit ”, adaugă Faustman. „După cum a spus Daniel Moynihan,„ Toată lumea are dreptul la propria opinie, dar nu la propriile fapte ”.
Avocatul și autorul diabetului James Hirsch a rezumat controversa Faustman în acest fel: „În lumea științei stăruitoare, ea este un gânditor neconvențional, face experimente pe care nu le face nimeni altcineva și și-a dedicat viața cauzei. De asemenea, ciufulește pene pentru că își promovează munca și atrage publicitate. Flamboyance-ul nu este admirat în știință, iar unele dintre atacurile împotriva ei au fost personale și nedrepte. Dar problema ei mai mare și motivul pentru care JDRF i-a respins solicitările de-a lungul anilor, se concentrează asupra reproductibilității cercetărilor sale și a solidității generale a muncii sale. ”
Finanțarea muncii ei: o relație neașteptată
După ce miliardarul Lee Iacocca și-a pierdut soția, Mary McCleary, din cauza complicațiilor T1D, el a fost hotărât să investească o parte din averea sa în găsirea unui remediu pentru boală și a înființat Iacocca Family Foundation.
Cunoscut în mare măsură pentru dezvoltarea Ford Mustang, Iacocca a fost un conducător auto de succes la Ford Motors și a fost creditat și pentru revigorarea Chrysler Corporation în anii '80.
„Într-o zi, sunt în biroul meu și tipul acesta apare”, își amintește Faustman. A fost George Cahill, un cunoscut cercetător în domeniul diabetului, conducător superior la Joslin Diabetes Center din Boston și fost președinte al Institutului Medical Howard Hughes.
„El a spus:„ Sunt foarte interesat de munca ta și îmi place faptul că te interesează imunologia umană ”, își amintește Faustman. „A spus că a fost selectat [de Iacocca] pentru a găsi tineri care fac lucruri inovatoare.”
Rezultatul a fost un mic program de granturi axat pe limfocitele diabetice - iar Fundația Iacocca Family a contribuit financiar la cercetările sale de atunci, inclusiv o sumă forfetară de 10 milioane de dolari pentru studiile clinice de fază I.
Între acest lucru și alți donatori privați, Laboratorul Faustman a strâns peste 22 de milioane de dolari de-a lungul anilor și continuă să strângă activ fonduri.
Noțiuni introductive despre vaccinul BCG
Vaccinul BCG care face obiectul cercetării diabetului Faustman există de peste 100 de ani, cunoscut în primul rând pentru capacitatea sa de a proteja oamenii de tuberculoză.
Inițial, utilizarea BCG pentru tratarea T1D s-a făcut cu speranța că va opri sistemul imunitar de a distruge prețiosele celule beta producătoare de insulină.
Dar, la începutul anilor 2000, Faustman și-a pus în vedere utilizarea BCG pentru a crește nivelul hormonului cunoscut sub numele de TNF. Este bine stabilit că persoanele cu boli autoimune au deficit de TNF. Prin creșterea TNF, Faustman și-a propus să elimine celulele T care distrug celulele beta și să crească cantitatea de celule T-reglatoare, care ar ajuta apoi pancreasul să producă noi celule beta.
La început, Faustman a încercat să găsească un producător farmaceutic pentru a discuta despre producerea unei noi surse de TNF, dar a găsit că este prea costisitor, durând doar câteva minute odată administrat în corpul uman și potențial mortal dacă ați primit prea mult.
„Vaccinul BCG, pe de altă parte, este un medicament simplu utilizat pentru vaccinurile din întreaga lume, deci de ce încercăm să recreăm acest lucru?” Întreabă Faustman.
Procesul de fază I al lui Faustman
În studiile la șoareci, vaccinul BCG a fost eficient la șoarecii diabetici cu moarte apropiată, așa că Faustman s-a rupt de o normă în cercetarea diabetului și a ales persoanele cu diabet pe termen lung pentru a participa la studiul său de fază I, care a început în 2007.
„La acea vreme, eram îngrijorați că nu vom avea bugetul pentru recrutarea de noi pacienți cu debut”, spune Faustman.
În cele din urmă, au reușit să utilizeze vaccinul BCG pentru a trata T1D la 9 participanți - toți trăind cu boala de 15 până la 20 de ani. Rezultatele timpurii au fost copleșitoare.
La 22 de săptămâni, nu au existat modificări ale rezultatelor A1C sau ale producției de insulină. Faustman a găsit mici modificări în biomarkeri, cum ar fi celulele T-reglatoare și celulele C-peptide. Indiferent, ea spune că aceste descoperiri nu s-ar simți ca o victorie pentru cei care trăiesc cu poverile cotidiene ale T1D.
În același timp, au fost publicate cercetări folosind vaccinul BCG la pacienții cu debut scleroză multiplă și au fost impresionante.
„Aceste date au arătat că BCG previne recidivele, arătând în scanările RMN că leziunile [pe creier] nu progresează, iar unele chiar inversează”, își amintește Faustman. „Și aceste descoperiri au avut loc după anul doi și anul trei de la începerea tratamentului cu BCG. BCG oprește boala și produce recuperarea creierului. ”
Această cercetare a determinat-o pe Faustman să-și redeschidă propriul studiu BCG, care s-a încheiat după finalizarea procesului planificat de 22 de săptămâni.
„Ne-am uitat la datele noastre și ne-am gândit:„ De ce am crede că vom vedea date semnificative din punct de vedere clinic la 22 de săptămâni? ”Ne-am dat seama că trebuie să redeschidem acest studiu și să analizăm rezultatele pe termen mai lung”.
Destul de sigur, când au adus fiecare participant înapoi la trei până la patru ani după vaccinarea cu BCG, au găsit schimbări notabile.
„Am început prin a ne uita la A1C-urile lor”, explică Faustman, „și nu a fost o constatare subtilă”.
La trei ani după ce a primit BCG, fiecare participant a experimentat o reducere de 10-18% a A1C, iar nevoile lor de insulină scăzuseră cu cel puțin o treime.
Ea spune că mulți oameni și-au pus la îndoială alegerea de a include pacienți pe termen lung în loc să fie diagnosticați recent. Răspunsul ei: „Există convingerea că odată ce ați apucat boala și ați suferit-o de ani de zile, este prea târziu. Dar nu așa vrea publicul: un tratament pentru persoanele care au diabet de ani de zile? ”
Celălalt punct de critică a fost dimensiunea eșantionului de doar nouă pacienți. „Când vedeți un mic studiu cu o semnificație statistică imensă, înseamnă că toată lumea a răspuns la tratament”, spune ea.
De asemenea, Faustman și echipa ei au așteptat un an pentru a publica rezultatele procesului de fază I și, ulterior, au făcut un control mai cuprinzător pe cinci ani, publicat în 2018. Ea spune că „s-au opus publicării descoperirilor până când am putut înțelege mai bine ce a dus la corecții stabile și pe termen lung ale nivelului de zahăr din sânge și o scădere cu o treime a necesităților de insulină. ”
Explorând propriile rezultate
„Am analizat cu atenție ce face pancreasul administrând glucagon și extragând sânge. În secreția de insulină a existat doar un pic de blip. În niciun caz această mică sumă nu ar putea explica o scădere a A1C de la 8,5 la 7,0% ”, explică Faustman.
„A fost o modificare a rezistenței la insulină?” își amintește Faustman despre următoarea lor presupunere speculativă.
Un lucru scump de testat, au trimis seruri pentru pacienți la Metabolon, un laborator unic care analizează biochimia, genetica și multe altele.
Rezultate: nu au existat modificări semnificative ale rezistenței la insulină atunci când au fost evaluați metaboliții în concordanță cu această schimbare metabolică.
Totuși, ceea ce au descoperit a fost o creștere uriașă a „metabolismului purinelor”. Purinele sunt acid uric care se acumulează în sânge - dar de ce ar afecta BCG acest lucru?
„Când ne-am uitat mai în profunzime pentru a înțelege acest lucru, am devenit extrem de conștienți că, la momentul inițial, [persoanele cu diabet zaharat] aveau un efect metabolic care nu fusese descris înainte”, explică Faustman. „Persoanele cu diabet zaharat de tip 1 folosesc mai multă fosforilare oxidativă decât glicoliza pentru energie.”
Fosforilarea oxidativă nu folosește zahăr pentru combustibil în comparație cu glicoliza, care folosește tone.
„Acesta este un defect al celulelor albe din sânge”, explică Faustman. „Ne-am uitat la sistemul limfoid la participanți înainte de a începe BCG și nu foloseau mult zahăr pentru energie. Apoi ne-am ocupat de BCG, iar glucoza era acum sursa lor principală de energie. Tratamentul cu BCG a răsturnat metabolismul limfoid pentru a deveni un regulator al nivelului zahărului din sânge. ”
Amintind că BCG este de fapt o tulpină de tuberculoză vie, dar slăbită, se știe că atunci când dezvolți tuberculoză, schimbă metabolismul energetic în același mod exact.
„Cel mai bun rezultat al nostru a fost un outlier”, spune Faustman dintre participanți. „Nivelul său A1C este de 5,5 la sută, poate să-și retragă insulina în întregime uneori timp de câteva luni. Apoi s-ar putea să-și vadă zaharurile din sânge începând să crească din nou și se întoarce cu o cantitate mică de insulină. ”
Faustman adaugă că, în mod ciudat, atunci când nivelul său de zahăr din sânge începe să crească, el nu produce cetone.
„Monitorizăm cetonele la toți participanții noștri. Credem că motivul pentru care nu intră în cetoacidoză este că calea care duce la utilizarea fosforilării oxidative începe imediat după producerea cetonelor ".
Dacă BCG împiedică procesul de fosforilare oxidativă ca sursă primară de energie, nici cetonele nu apar.
„Am realizat la nivel sistemic că am reușit să schimbăm metabolismul zahărului. Participanții au, de asemenea, mai puține zaharuri din sânge, deoarece dozele de insulină au scăzut atât de mult. ”
Faustman adaugă că, deși știu că BCG poate reduce nivelul A1C al unei persoane cu 10-18%, nu au încercat tratamentul în cazurile mai extreme cu A1C peste 10%.
„Aceasta este o astfel de boală individuală. Rezultatele acestui tratament ar putea însemna că unii oameni ajung să ia doar insulină bazală, în timp ce alții ar putea alege să facă insulină doar pentru mese? Nu știm încă ”, spune ea.
Faza II: Cercetările lui Faustman astăzi
Astăzi, Faustman și echipa ei continuă să urmărească pacienții care au fost implicați în mai multe studii BCG la laborator, inclusiv cei 150 de pacienți din studiul clinic dublu-orb de fază II care a început în 2015. Data estimată de finalizare a studiului la Site-ul ClinicTrials.gov este iulie 2023, o cronologie surprinzător de lungă.
„Construim un set de date mare și bine controlat”, explică Faustman. In asteptarea aprobarii de catre FDA, speram in acest an sa inceapa un studiu pediatric multi-institutie.
Până în prezent, ea spune că peste 236 de pacienți au fost implicați în studiile BCG, fie finalizate, fie înrolate, iar 143 au fost tratați cu BCG.
Scepticii cred că Faustman s-ar putea să-și târască picioarele la finalizarea următoarelor procese. Și având în vedere declarația comună a JDRF și ADA care solicită prudență în interpretarea rezultatelor ei de fază I, unii cred că susținerea și susținerea Faustman ar putea pune un conflict de interese pentru alți experți din comunitate ale căror cercetări sunt finanțate și susținute de JDRF.
Dar cine știe? Această împingere o poate ajuta în cele din urmă să obțină mai mult sprijin din partea comunității de cercetare, spre deosebire de ceea ce s-a întâmplat cu lucrarea revoluționară a doctorului Bernard Fisher care a contestat normele în tratamentul cancerului de sân.
Popularitatea crescândă a BCG în alte cercetări
Între timp, utilizarea vaccinului BCG pentru tratarea altor afecțiuni a crescut în mod remarcabil în popularitate.
„Una dintre cele mai mari provocări ale noastre nu a fost doar faptul că am avut multe de învățat despre diabetul de tip 1, dar am avut multe de învățat despre BCG”, explică Faustman.
„Ca parte a unei coaliții globale de cercetători BCG, ne-am schimbat fundamental înțelegerea modului în care BCG interacționează cu sistemul imunitar, cât durează să funcționeze și cât durează”, spune ea.
„Primesc cel puțin o dată pe lună un telefon de la cineva care lucrează la fibromialgie, alergii, autoimunitate, Alzheimer și alte afecțiuni care ar putea beneficia de BCG. Există un interes global, în special în Europa și Australia. Există chiar și câteva seturi de date foarte interesante care arată că tulpina corectă a BCG, la momentul și secvența potrivită, poate întârzia apariția și poate preveni diabetul de tip 1. ”
Există, de asemenea, 22 de studii globale care utilizează BCG pentru a preveni sau a reduce impactul COVID-19. Faustman detaliază cercetările BCG și COVID-19 în propria sa lucrare, menționând că mai multe studii au arătat că există mai puține cazuri de COVID în zonele în care vaccinul BCG este aplicat universal. Dr. Faustman este co-investigator principal într-un studiu multi-centru BCG / COVID-19.
Desigur, pe măsură ce popularitatea BCG crește și datele continuă să se extindă, Faustman a găsit aliați noi și interesanți, cum ar fi companiile de asigurări de sănătate și angajatorii mari, care înțeleg valoarea unei intervenții ieftine cu doze limitate.
„Sunt mult mai popular acum. Am mulți prieteni noi! ” ea observă cu amuzament, având în vedere flack-ul pe care l-a luat de-a lungul anilor.
„A existat și interes din partea marilor farmacii, doar că nu atât de mult în BCG”, spune Faustman. „Știu că am identificat o cale nouă și încep să se gândească la noi modalități de a o ataca. Va fi interesant să vedem cu ce vin. "
În ceea ce privește participanții la proces, ei nu ratează niciodată o întâlnire.
„Am participanți care închiriază un RV în Montana și merg cu mașina la Boston doar ca să nu-și facă griji că COVID-19 interferează cu programările lor”, spune Faustman cu recunoștință. „Participanții noștri sunt foarte educați cu privire la boala lor și sunt recunoscători pentru a fi implicați. Este un adevărat privilegiu pentru personalul nostru de asistență medicală. "
Interesul celorlalți cu T1D continuă să crească și el.
Faustman are o lungă listă de așteptare a pacienților cărora le-ar plăcea să se înscrie în următorul studiu - dacă ar fi atât de simplu.
„Toată lumea ar trebui să se înregistreze. Veți primi buletinul informativ o dată pe an cu actualizări și veți fi informat cu privire la oportunitățile viitoare de încercare.Dar încercările noastre sunt foarte restrânse, cu detalii specifice despre cât ați trăit cu tipul 1 și alți factori care înseamnă că nu poate participa oricine ”, explică ea.
Persoanele cu T1D pot trimite un e-mail la [email protected] pentru a se înregistra și a fi la curent cu lucrările lui Faustman.
În ceea ce privește criticii, Faustman intenționează să le ignore în continuare.
„Descoperirea este întotdeauna un proces perturbator”, spune Faustman. „Nu sunt aici pentru a confirma ce vor oamenii să vadă”.
.jpg)
